世界首创：快速定制化的基因编辑非人灵长类PD模型
灵赋生物与立博泰克联合推出的全球首创PD建模技术及非人灵长类动物模型，依托立博泰克独家专利体系，专注创新药物研发领域，可为全球客户提供标准化模型构建与全流程药效评价服务。
2025年4月11日是第29个世界帕金森病日，帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为全球第二大神经退行性疾病，正以每年新增约 60 万例的速度威胁着老龄化社会。数据显示，65 岁以上人群中约 2% 受其困扰，患者因黑质纹状体多巴胺能神经元退变、α- 突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集形成路易小体，逐渐出现运动迟缓、肌肉强直、震颤等核心症状。尽管现有疗法可缓解症状，却无法阻止神经细胞的渐进性死亡，全球尚无根治手段。
这一困境的根源在于：神经退行性疾病的核心特征 ——脑区特异性神经细胞衰老性死亡—— 始终缺乏精准的动物模型支撑机制和转化研究，导致药物研发屡屡折戟。传统化学损伤模型（如 MPTP/6-OHDA）虽能快速诱导运动症状，却因急性且非特异性的损伤、病理表型的不稳定性，以及缺失 α-synuclein 聚集等核心病理，难以模拟PD患者的慢性病程。因此开发能够有效模拟PD的动物模型意义重大，将能够深入探究其致病机理及开发新的治疗靶点，具有高度的社会和经济价值。
约10%的PD患者是由于基因突变而致病。Parkin和PINK1基因的突变可因基因功能缺失导致早发型常染色体隐性遗传性PD。其中Parkin基因突变是隐性遗传性PD的第一大致病基因，发病率较高。Parkin蛋白是PINK1激酶的磷酸化底物，功能为E3泛素-蛋白连接酶。Parkin基因的点突变和大片段缺失在PD病人中均存在。然而，PINK1/Parkin敲除的小鼠和猪模型均无法有效模拟帕金森病人脑中神经细胞渐进性退变死亡及α-突触核蛋白显著聚集的重要病理特征，极大阻碍了这些动物模型的临床转化价值。
灵赋-立博泰克联合推出
非人灵长类帕金森疾病模型
非人灵长类猴模型与人类在遗传、生理及大脑结构功能上更为接近。立博泰克创始人团队历时数年，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，通过胚胎打靶和成年猴脑立体定向打靶，成功构建全球首个不同年龄的PINK1（图1）及Parkin（图2-3）缺失的PD猴模型。
其模型能高度复刻PD患者神经细胞退行性死亡及α-syn蛋白病理性聚集等其他模型无法模拟的典型特征，对疾病的机制研究及药物开发有着极其重要的作用。
图1. （A）猴脑注射AAV病毒载体表达CRISPR/Cas9敲除PINK1基因。（B，C）免疫荧光及免疫组化染色显示猴脑PINK1表达大幅减少，黑质和皮层神经细胞标志物NeuN表达显著降低，证明PINK1敲除引起神经细胞死亡。（D）电镜结果显示，PINK1敲除可造成猴中脑黑质神经细胞的退变死亡。（Yang et al. Protein & cell 2022）
图2. （A）猴脑注射AAV病毒载体表达CRISPR/Cas9敲除Parkin基因。（B，C）免疫荧光染色证明在Parkin基因打靶后猴脑黑质区多巴胺神经细胞（TH）出现明显退变死亡，且在年老（25岁）猴中的神经细胞死亡更为严重。（D）电镜结果显示，Parkin敲除可造成猴中脑黑质神经细胞的退变死亡及髓鞘退化。（E）FDOPA PET结果显示敲低猴脑黑质Parkin可显著减少纹状体部位多巴胺的水平。（Han et al. The Journal of clinical investigation 2024）
图3. Parkin敲除可造成猴中脑黑质出现病理性pS129-α-syn聚集。（A）免疫组化染色显示Parkin敲除可在猴黑质中造成pS129-α-syn表达增加，且随着衰老这种蛋白聚集更为显著。（B）高倍镜图显示毒性α-synuclein蛋白形成路易小体。（C）对A图的聚集体进行统计。（D）在老年（25岁）猴脑黑质神经细胞的胞内及胞外均有病理性pS129-α-syn聚集体形成。（Han et al. The Journal of clinical investigation 2024）
在成年猴基因打靶的PD模型中可观察到黑质多巴胺神经细胞出现明显变性及死亡，纹状体部位多巴胺合成减少，病理性α-突触核蛋白聚集，成功模拟了PD患者的重要病理特征，这与PINK1或Parkin敲除的小鼠及猪模型无法模拟PD患者神经细胞退变死亡的重要病理形成鲜明对比（表1）。
表1 不同PD模型比较
研究团队借助这些基因打靶的PD猴模型，首次在动物体内生理环境中揭示了 PINK1 激酶可磷酸化 Parkin 蛋白，且Parkin 磷酸化水平降低与pS129-α-syn蛋白的聚集相关，而提高Parkin蛋白磷酸化水平可显著减少pS129-α-syn蛋白的聚集毒性，从而对神经细胞起到有效的保护作用。这一发现为携带PINK1及Parkin突变的PD患者为何呈现相似临床表型提供了新的分子机制解释，同时也表明增强Parkin活性可能成为帕金森病治疗的潜在策略（Han et al. The Journal of clinical investigation 2024）。
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